Auf der Suche nach einem Wirkstoff gegen das Hepatitis-E-Virus

Liebe Freunde der Bioinformatik, lange Zeit habe ich nichts von mir hören lassen. Das Problem: Zeitmangel! Wobei die mangelnde Zeit weniger das Schreiben an sich betrifft. Das fällt mir leicht und geht recht schnell. Aber die Recherchearbeit, die hinter den meisten meiner bisherigen Blogbeiträge steckt, passt zeitlich einfach nicht mehr in meinen Berufs- und Familienalltag.

Trotzdem möchte ich den Blog nicht sterben lassen, denn er ist mir immer noch eine Herzensangelegenheit. Wissenschaftskommunikation finde ich extrem wichtig; denn was nützen die spannendsten wissenschaftlichen Erkenntnisse, wenn sie immer nur einem kleinen Kreis bekannt sind? Und mit diesem kleinen Kreis meine ich nicht einmal Wissenschaftler allgemein, sondern nur genau die Menschen, die am selben Thema forschen. Das ist einfach zu wenig!

Deswegen habe ich mir vorgenommen, hier häufiger Zusammenfassungen aktueller Publikationen zu schreiben, die sowieso auf meinem Lesestapel liegen. Hauptsächlich werde ich nun also über Viren (nicht die aus dem Computer, sondern die realen) und Viren-Bioinformatik schreiben. Vorteil für euch: Die Themen sind brandaktuell!

Hepatitis: Entzündung der Leber

Los geht’s heute mit einem Review Paper über das Hepatitis-E-Virus. Reviews sind Übersichtsartikel, die den allgemeinen Stand der Forschung zusammenfassen. Dankenswerterweise machen sich Forscher hier und da die Mühe, solche Übersichten zu verfassen und ersparen damit anderen Forschern eine Menge Recherchearbeit. In der Publikation, die ich eben gelesen habe, geht es um den Stand der Entwicklung von Wirkstoffen gegen das Hepatitis-E-Virus.

Das Hepatitis-E-Virus (kurz HEV) verursacht (wie der Name schon andeutet) eine Hepatitis, also eine Entzündung der Leber. HEV verursacht mehr Fälle von akuter Hepatitis als jedes andere humane Hepatitis Virus (Hepatitis A, B, C, D). HEV wird hauptsächlich über kontaminiertes Trinkwasser übertragen, aber auch durch unzureichend gekochtes Fleisch oder durch Kontakt mit infizierten Tieren wie Schweinen, Wildschweinen und Rehen. In Deutschland haben etwa 17% der Menschen Antikörper gegen HEV, können sich also nicht mit einer Hepatitis infizieren. Die meisten HEV-Infektionen verlaufen ohne wesentliche Symptome. Es gibt aber auch Risikogruppen und zwar, wie bei den meisten Infektionen, Menschen mit geschwächtem Immunsystem und Schwangere. Bei Schwangeren führt eine Infektion in rund einem Viertel der Fälle zum Tod. Die derzeitigen Therapiemöglichkeiten gegen HEV beschränken sich auf die Anwendung unspezifischer Virostatika, also Medikamente, die die Vermehrung von Viren allgemein hemmen.

Was können wir tun, um neue Medikamente, die ganz gezielt gegen das Hepatitis-E-Virus wirken, zu finden?

Es gibt mehrere Wege auf der Suche nach einem wirksamen Mittel gegen HEV: (1) die Suche nach völlig neue Wirkstoffen, (2) das Testen bereits vorhandener Medikamente gegen andere Infektionen auf ihre Wirksamkeit gegen HEV und (3) die Suche nach möglichen „Angriffspunkten“ im Virus oder im Wirt, um daraufhin gezielte Medikamente zu entwickeln.

Von Neuem und Altbekanntem

Auf der Suche nach neuen Wirkstoffen, stießen Forscher zum Beispiel auf die antivirale Aktivität von Ethanolextrakten aus Pflanzen (einer ostasiatischen Primelart und einem koreanischen Spargelgewächs) gegen HEV. Welcher Wirkstoff genau gegen die Viren wirkt, hat man jedoch nicht untersucht, ebenso wenig Giftigkeit, die Möglichkeit der Resistenz gegen das Mittel, geschweige denn die Wirksamkeit im lebenden Organismus.

Beim Testen bereits bekannter Wirkstoffe ist es naheliegend, zuerst einmal auf Mittel gegen andere Hepatitisinfektionen zurückzugreifen. Sofosbuvir zum Beispiel ist ein Wirkstoff zur Behandlung der chronischen Hepatitis C, und ist derzeit der einzige Kandidat in klinischen Studien gegen HEV. Vorläufige Ergebnisse deuten aber darauf hin, dass dies kein Durchbruch in der HEV-Therapie sein wird. Seine antivirale Wirksamkeit ist mäßig, es könnte aber in Kombination mit den oben genannten unspezifischen Virostatika weiter untersucht werden.

Silvestrol ist ein Naturstoff, der ausschließlich in Mahagonigewächsen vorkommt. Silvestrol ist eigentlich aus der Krebstherapie bekannt, wurde aber auch schon als Virenhemmer beschrieben. Silvestrol blockiert die Translation der Viren. Der Wirkstoff ist vergleichsweise gut charakterisiert und ein vielversprechender Kandidat in der Behandlung gegen HEV; besonders in Fällen, in denen die eingangs genannten unspezifischen Virostatika bereits unwirksam sind. Ein weiterer Schritt ist nun zum Beispiel die Erforschung möglicher Resistenzen.

Das Ziel ist der Weg

Ein weitaus vielversprechenderer Weg um neue Medikamente zu finden, ist, zuerst einmal nach möglichen „Angriffspunkten“ für diese Medikamente zu suchen. Das können sowohl Angriffspunkte am Virus selbst sein, aber auch wirtseigene Faktoren, die für den viralen Lebenszyklus notwendigen sind. Denn Viren haben in der Regel sehr kleine Genome (also sehr wenig „Lebensinformation“) und sind daher stark von ihren Wirten abhängig, um ihren Lebenszyklus zu vervollständigen. Diese Abhängigkeit vom Wirt ist ein möglicher Angriffspunkt. So kann man zum Beispiel versuchen zu verhindern, dass die Viren überhaupt in die menschlichen Zellen eindringen.

Das oberste Ziel wäre es, Wirkstoffe zu entdecken, die spezifisch auf die viralen Enzyme abzielen, zum Beispiel auf die HEV-Polymerase, die zur Vermehrung des Virus unabdingbar ist. Diese sogenannten „direkt wirkenden Virostatika“ sind hochspezifisch und waren zum Beispiel bei der Behandlung von Hepatitis C ein Durchbruch mit hohen Heilungsraten. Um einen solchen Wirkstoff zu entwickeln, ist es jedoch unabdingbar, die Struktur des Enzyms genau aufzuklären. Leider wurde bisher keiner der potentiellen Anti-HEV-Wirkstoffe auf der Grundlage einer solchen Enzymstruktur entworfen.

Ein weiterer Eckpfeiler bei der Bekämpfung von HEV wird die Identifizierung neuer Wirtsfaktoren sein, denn auch hier sind bisher nur wenige bekannt. Hier müssen alle „omics“ Bereiche untersucht werden, um die veränderte zelluläre Umgebung während einer HEV-Infektion zu entschlüsseln. Auf der Suche nach möglichen „Angriffspunkten“ ist die Bioinformatik ein unerlässliches Instrument, von der Aufklärung der Enzymstrukturen der Viren bis hin zum Verständnis der Immunreaktion des Menschen.

Impfen

Ein Möglichkeit, die ich bisher noch gar nicht erwähnt habe, wäre, einen Impfstoff gegen HEV zu entwickeln. Ein Impfstoff befindet sich bereits in klinischer Erprobung und wurde in China sogar bereits zugelassen. Es gibt aber auch hier noch viele offenen Fragen, allen voran die Wirksamkeit bei Risikopatienten und ob man sich zur Bekämpfung einer HEV-Epidemie ausschließlich auf einen Impfstoff verlassen kann.

Am Rande sei noch erwähnt, dass keiner der in diesem Artikel vorgestellten Medikamentenkandidaten für die Anwendung bei schwangeren Frauen zugelassen ist.

Publikation: Hepatitis E Virus Drug Development. V Kinast, T L Burkard, D Todt, E Steinmann. Viruses 2019, 11(6), 485.