„Ich weiß, dass ich nicht weiß“ — Irrglauben auf dem Weg unser Erbgut zu verstehen

In meinem letzten Beitrag habe ich über CRISPR/Cas9 geschrieben und die Möglichkeit, in Zukunft unser Erbgut verändern zu können. Ich sehe die vielen Chancen, die uns diese neue Technologie besonders in der Medizin bietet. Und ich sehe gleichzeitig die Gefahren, die vor allem durch unser eigenes Unwissen bestehen. Denn wir sind noch weit davon entfernt alles zu verstehen, was in unserem Erbgut geschrieben steht.

Das Humangenom in kleinstmöglicher Schriftgröße gedruckt in über hundert Bänden mit je tausend Seiten.
(By Russ London, WikiCommons, CC BY-SA 3)

2001 hatten wir zum ersten Mal die komplette Sequenz des menschlichen Genoms vor uns liegen. „Das Humangenom ist entschlüsselt“ hieß es damals. Wie unwahr. Wir hatten die einzelnen Zeichen entschlüsselt — ja. Nur lag vor uns ein Text über hundert Bände (zu je tausend Seiten) in einer Sprache, die wir kaum verstanden.

Seit dem haben wir viel gelernt. Heute verstehen wir einen Großteil der grundlegenden Wörter dieser Sprache: die Gene. Stellen wir uns ein Land vor, in dem man „Genomisch“ spricht, wir könnten uns vermutlich ganz gut verständigen. Aber sind wir auch „verhandlungssicher“? Würden wir Wortspiele verstehen? Den Subtext einer Aussage? Leider nein. Auf dieser Ebene haben wir noch viel zu lernen…

Fertigungsleiter gesucht

Vom Gen (Bauplan) zum Protein (Maschine)

Die Ebene, von der ich hier rede, ist die sogenannte Genregulation. Ein Gen (also ein Abschnitt der DNA) enthält die Information (den Bauplan) um ein Protein (die Maschine) herzustellen. Um ein Protein herzustellen, wird das entsprechende Gen zuerst abgeschrieben in RNA und dann übersetzt in Aminosäuren, aus denen das Protein zusammengebaut wird. Diesen Prozess nennt man Genexpression. Proteine sind für die chemischen Reaktionen in unserem Körper verantwortlich und somit dafür, dass wir uns bewegen oder essen können. Sie bauen Haut, Bindegewebe, Muskeln und Knochen auf. Aber wer bestimmt eigentlich, welche Maschinen produziert werden sollen und wann welche Maschinen an- oder abgeschaltet werden? Werden ständig alle im Genom kodierten Proteine produziert? Sind in der Leber die gleichen Maschinen tätig, wie im Gehirn? Wer sorgt dafür, dass zum richtigen Zeitpunkt im richtigen Gewebe die richtigen Gene aktiviert werden? Welche Maschinen kann man über Jahre verwenden und welche müssen ständig erneuert werden?

Welcher Bauplan aus dem DNA-Schrank gezogen wird, um ein funktionstüchtiges Protein zu bauen, wird durch verschiedene Mechanismen bestimmt, die man als Genregulation zusammenfasst. Es gibt verschiedenen Ebenen auf denen diese Regulation abläuft. Genauso wie in einem gut funktionierend Unternehmen. In jedem Schritt der Herstellung eines Proteins können regulatorische Faktoren Einfluss nehmen. Ich will jetzt an dieser Stelle gar nicht die Schritte der Genexpression erklären (das meiste müsste ich mir selbst erst wieder anlesen). Stattdessen will ich euch ein kleinen Einblick in die Genomische Sprache geben, euch zeigen, was wir schon gelernt haben, und wie viel wir vermutlich noch lernen müssen.

Der Müll, der gar keiner ist

Scheibenwelt nach Pratchett.
(Picture by PROGray Lensman QX! (CC BY-NC-SA 2.0))

Sokrates wusste schon, dass man sich seines Wissens nie sicher sein kann. Unsere Ansichten beruhen auf unserem derzeitigen Kenntnisstand. Die Menschheit glaubte einmal daran, dass die Erde eine Scheibe ist. Die Menschheit glaubte auch einmal daran, dass alle Bereiche der DNA, die keinen Bauplan für ein Protein enthalten, Müll sind. Stellt euch das vor, ein Buch, das zu 98 Prozent sinnlos aneinander gereihte Buchstaben enthält und nur zwei Prozent sinnvolle Wörter. Dass man das einmal geglaubt hat, scheint mir heute fast so surreal wie an eine platte Erde zu glauben.

Aber wenn nur zwei Prozent der DNA Baupläne für Proteine sind, wozu ist dann der ganze Rest gut? Nun ja, darin steht zum Beispiel geschrieben, wann und wo welcher Bauplan verwendet werden soll. In der Transkriptomik befassen sich Wissenschaftler damit, welche Abschnitte auf der DNA gerade exprimiert (also gelesen) werden. Das erkennt man daran, welche RNA Stücke gerade in einer Zelle vorliegen. Dabei haben die Wissenschaftler festgestellt, dass über 80 Prozent des menschlichen Genoms gelesen wird. Und dass ungefähr 98 Prozent von dem, was zu einem bestimmten Zeitpunkt gelesen wird, keine Baupläne für Proteine sind. Man nennt diese RNA Stücke nicht-kodierende RNA. „Nicht-kodierend“ soll heißen „nicht Protein kodierend“. Diese RNA-Stücke werden also nicht in Proteine übersetzt.

Man weiß heute, dass diese nicht kodierenden RNAs viele Funktionen haben, vom An- un Abschalten einzelner Gene bishin zur Replikation der DNA. Im einzelnen kennt man die ganzen Funktionen aber noch längst nicht. Viele solcher nicht kodierender RNAs sind noch nicht einmal entdeckt wurden. Oder um es anders auszudrücken: Wir sind noch weit davon entfernt, Genomisch verhandlungssicher oder gar wie ein Muttersprachler zu sprechen, weil wir viele Wörter noch gar nicht kennen.

Stille Mutationen sind lauter als gedacht

Genetischer Code: Jeweils drei Bausteine der RNA lassen sich in eine Aminosäure übersetzen.

Die Vorstellung von Müll-DNA ist nicht der einzige Irrglaube, dem wir bei der Entschlüsselung des Genoms bisher verfallen sind. Schauen wir uns jetzt mal die Gene an, die wirklich in Proteine übersetzt werden. Dafür werden jeweils drei Nukleotide der RNA (ein sogenanntes Codon) in eine Aminosäure übersetzt. Das Wörterbuch „RNA —> Protein“ bezeichnet man als genetischen Code. Von den 4³ = 64 möglichen Codons, werden 61 in 20 unterschiedliche Aminosäuren übersetzt; die restlichen drei sind sogenannte Stopcodons, die die Herstellung des Proteins beenden. 61 mögliche Codons und nur 20 Aminosäuren? Ja, es gibt nämlich unterschiedliche Codons, die in die gleiche Aminosäure übersetzt werden. Synonyme könnte man sagen, Wörter mit der selben Bedeutung. Oft unterscheiden sich die Codons für eine Aminosäure nur im letzten Buchstaben. Zum Beispiel wird sowohl CCU, CCG, CCA und CCC in die Aminosäure Prolin übersetzt.

Was bedeutet diese Redundanz im genetischen Code? Wenn zum Beispiel im Prolin Codon an der dritten Stelle eine Mutation auftritt, und ein Nukleotid durch ein anderes ersetzt wird, dann hat das keine Auswirkung — es kommt wieder Prolin dabei heraus. Man spricht von einer stillen Mutation. Wenn solche Mutationen keine Auswirkungen haben, dann sollten die synonymen Codons auch keinem Selektionsdruck unterliegen und somit überall gleichverteilt vorkommen. Also in allen Lebewesen sollten von allen Prolin Codons ungefähr ein Viertel CCU sein, ein Viertel CCG und so weiter. Genau das tun sie aber nicht. Die Verteilung der synonymen Codons ist völlig unregelmäßig. Und dazu noch unterschiedlich zwischen verschiedenen Lebewesen, aber auch innerhalb einzelner Gene.

Die Gründe dafür fängt man erst langsam an zu verstehen. Zum Beispiel spielt die Verteilung eine Rolle dafür, wie schnell ein Protein hergestellt werden kann. Kommt innerhalb eines Gens immer das gleiche Codon für eine bestimmte Aminosäure vor, lässt sich das Protein schneller herstellen. Durch ein eher untypisches Codon lässt sich wiederum eine Pause in der Herstellung des Proteins erzwingen, die eventuell nötig ist, damit sich das Protein richtig faltet. Zwei Proteine, die man gemeinsam für eine bestimmte Aufgabe im Körper benötigt, haben häufig eine ähnliche Verteilung der Codons. Man entdeckt immer mehr regulatorische Prozesse, in denen die Verteilung dieser Codons eine Rolle spielt. Die „stille Mutation“ ist also nicht ganz so still, wie man anfangs dachte. Auch hier passt die Analogie zur Sprache wieder schön: synonyme Codons sind Wörter, die auf den ersten Blick das gleiche bedeuten, sich im Subtext aber vielleicht doch unterscheiden.

Das sind nur zwei Beispiele für Irrglauben, die uns zeigen, dass wir unser Wissen immer auch anzweifeln sollten und wir noch viel zu lernen haben. In Bezug auf CRISPR/Cas kann ich eigentlich nur mein Fazit aus dem letzten Beitrag wiederholen: Man sollte bei dieser Technologie vielleicht nicht als erstes daran denken, in unserem Erbgut herumzuschustern und in die menschliche Keimbahn einzugreifen. Stattdessen sollten wir es als Chance wahrnehmen, die Sprache unserer Gene besser verstehen zu lernen.